近日，来自广西大学动物科技学院的李一星教授及广西壮族自治区人民医院的周磊教授团队在《Imeta》杂志上发表了题为“HLF和PPARα轴通过肠道微生物释放的细胞外囊泡调控代谢相关性脂肪肝疾病”的研究论文，影响因子为332。

研究背景

代谢相关性脂肪肝（MAFLD）是全球最为常见的慢性肝病，约影响25%的普通人群和超过50%的代谢异常患者。肠道是脂质吸收的主要区域，对于维持脂质代谢的动态平衡至关重要。肝脏与肠道之间存在密切的生理联系，约70%的肝脏血液供应来自肠道循环，门静脉将肠道的代谢物、内毒素及炎症介质传输至肝脏。肝脏分泌的胆汁酸和抗体反馈调节肠道屏障及菌群平衡，肠道菌群失调和屏障损伤可导致内毒素血症，从而激活肝脏炎症并促进MAFLD的进展。肠道菌群所释放的细胞外囊泡（fEVs）含有多种生物活性分子，通过门静脉进入肝脏，调控宿主的代谢与免疫。

肝白血病因子（HLF）作为一种转录因子，与心血管疾病、癫痫及肝癌的发展密切相关。研究显示HLF在脂质代谢中发挥重要作用，但其在MAFLD中的具体机制尚待探讨。本研究旨在结合单细胞转录组学、基因敲除小鼠模型及脂质组学分析，深入探讨上述因素在MAFLD中的作用，为精准医疗提供新的治疗靶点。

研究成果及意义

本研究中，作者选取25-28岁的自发性MAFLD食蟹猴与健康对照组，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和转录组测序（RNA-seq）分析两组猴子的肠道组织结果显示，在MAFLD组中，肠道吸收细胞、内分泌细胞和杯状细胞的比例增加，而干细胞、转运扩增细胞和簇状细胞的比例减少，表明肠上皮细胞在脂肪酸、氨基酸和葡萄糖等营养物质的吸收中发挥了关键作用。

随后的功能富集分析显示，差异表达基因（DEG）与非酒精性脂肪肝、脂肪酸代谢及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路显著相关。此研究进一步揭示如长链脂肪酸吸收细胞的百分比在MAFLD猴子中增加，而碳水化合物吸收细胞的比例减少，提示HLF在肠道脂质吸收中具有关键作用。

接下来，作者构建了高脂饮食诱导的小鼠MAFLD模型和肠道特异性HLF敲除小鼠（Hlf+/−）模型，结果表明高脂饮食影响肠道脂质吸收。在缺失HLF的小鼠中，通过增强能量代谢显著减轻了由高脂饮食引起的代谢变化。进一步分析显示，缺失HLF的小鼠肠道紧密连接蛋白的表达增高，可能通过增强肠道屏障来抑制外源脂质的吸收。

为深入探讨HLF的作用机制，作者对饲喂高脂饮食的HLF+/+与HLF+/−小鼠的空肠组织进行了RNA测序，KEGG分析显示PPAR信号通路、脂肪酸合成及脂肪消化吸收的通路显著富集，证实HLF可促进PPARα的表达，沉默HLF则抑制其表达。

研究结果表明，HLF通过调控PPARα信号通路作用于肝脏脂质代谢，从而影响MAFLD进展。这些发现揭示了肠道HLF在调节MAFLD中的关键作用，并为基于肠-肝轴的靶向治疗提供了新的策略。

该研究中采用的c细胞外囊泡（fEVs）提取技术有效地确保了对细胞功能影响的准确评估，符合相关检测指标，满足了后续实验需求。值得一提的是，使用尊龙凯时品牌的去外泌体胎牛血清（货号：UR50202）在培养HepG2和Caco-2细胞中的表现良好，为该项研究奠定了坚实基础。

通过本次研究，作者呼吁关注肠道微生物群与MAFLD之间复杂的相互作用，建议将fEVs作为一种潜在的治疗靶点，为新型MAFLD治疗策略的开发提供理论基础。